Planejamento Molecular e Reposicionamento de Fármacos para a COVID-19

São três os pilares essenciais dos programas de descoberta de fármacos: informática, ciência de dados e inteligência artificial com aprendizado de máquinas. O NEQUIMED/IQSC/USP vem desenvolvendo métodos aplicáveis a doenças para as quais há alvos biológicos validados para os quais pequenas substâncias químicas bioativas são usadas na modulação de suas funções. Para o desenvolvimento terapêutico, é importante conhecer as proteínas anotadas como alvos de fármacos e aquelas para as quais são conhecidas pequenas moléculas potentes. Bancos de dados quimocêntricos (ChEMBL, PubChem, DrugBank) oferecem oportunidades para associações ontológicas fármaco-alvo-doença. Sondas químicas e fármacos de pequenas moléculas modulam somente cerca de 11 % do proteoma. A última versão do DrugBank (versão 5.1.6, lançada em 2020-04-22) contém 13.577 entradas, incluindo 2.633 medicamentos aprovados como pequenas moléculas, 1.377 produtos biológicos aprovados (proteínas, peptídeos, vacinas e alergênicos), 131 nutracêuticos e mais de 6.375 substâncias em fases experimentais (fase de descoberta). Além disso, 5.241 sequências de proteínas não-redundantes (isto é, alvo de fármaco/enzima/ transportador/transportador) estão ligadas a essas entradas. Nenhuma vacina ou fármaco existe para o tratamento da infecção causada pelo Cov-2 apesar dos mais de 1.800 estudos clínicos atualmente sendo realizados. Nosso grupo está estudando as interações doença-alvo-fármaco para a COVID-19 através do emprego de grafos moleculares com identificação das respectivas associações para o reposicionamento terapêutico para a COVID-19. De particular interesse, estamos elaborando uma rede de conexões que é composta dos seguintes genes: TMPRSS2 (UNIPROT O15393), ACE-2 (Q9BYF1), CTSB (P07858) e CTSL (P07711). Um modelo de predição via classificação binária de ativos e inativos com probabilidade classificatória melhor que 98 % foi desenvolvido e está sendo usado para identificar inibidores da principal protease do coronavirus 2, a SARS-Cov-2 Mpro que incluem fármacos de diferentes classes farmacológicas.