MONOTERAPIA VERSUS TERAPIA COMBINADA DE INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNOLÓGICO: EFEITOS ADITIVOS OU MECANISMO DIFERENCIAL NA RESPOSTA ANTI-TUMORES?

Ana Carolina de Oliveira Rodrigues; Maria Fernanda Figueiredo de Souza; Joanna Dale Coutinho Pereira Silva; Gabriel Pessanha Amorim; Isabela Stumpf Marques; Maria Fernanda Cavalcanti Ceppas Teixeira; Fabricio Montalvao Ferreira

Título do Trabalho

Autores

Ana Carolina de Oliveira Rodrigues
Maria Fernanda Figueiredo de Souza
Joanna Dale Coutinho Pereira Silva
Gabriel Pessanha Amorim
Isabela Stumpf Marques
Maria Fernanda Cavalcanti Ceppas Teixeira
Fabricio Montalvao Ferreira

Modalidade

Trabalhos Científicos

Área temática

Exemplo de Área Temática

Data de Publicação

18/12/2020

País da Publicação

Brasil

Idioma da Publicação

Português

Página do Trabalho

https://www.even3.com.br/anais/scunifasefmp/280626-monoterapia-versus-terapia-combinada-de-inibidores-de-checkpoint-imunologico--efeitos-aditivos-ou-mecanismo-difer

ISSN

2675-8563

Palavras-Chave

Monoterapia, terapia combinada, anti-CTLA-4, anti-PD-1, câncer

Resumo

Introdução: O câncer é uma doença de alta prevalência global, afetando a área econômica e da saúde. O controle da massa tumoral pela atividade dos linfócitos T CD8 é o principal mecanismo de defesa contra o câncer. Checkpoints imunológicos são proteínas ativatórias ou inibitórias que controlam a atividade dos linfócitos T. Dentre os receptores de checkpoints, destacam-se o CTLA-4 e o PD-1. No microambiente do tumor, a inibição por estes receptores leva os linfócitos T CD8 a um estado de exaustão, permitindo a evasão ao sistema imune e o crescimento da massa tumoral. A imunoterapia do câncer é promissora, sendo mais específica e menos tóxica, e objetiva resgatar os linfócitos T CD8 dessa exaustão. Neste sentido, o Ipilimumabe (anti-CTLA-4) e o Nivolumabe (anti-PD-1) são anticorpos monoclonais que objetivam inibir a interação destes receptores com seus ligantes. A terapia combinada (N+I) desses anticorpos apresenta uma boa eficácia na clínica quando comparada às monoterapias. Não é claro se isso se deve a um mecanismo exclusivo evocado pela terapia combinada ou a um mero efeito aditivo da ação dos dois anticorpos, quando utilizados em conjunto. Baseado nestas evidências, a pergunta do presente trabalho é: “A maior eficácia da terapia combinada de Nivolumabe e Ipilimumabe está associada a mecanismos moleculares exclusivos, não observados nas monoterapias?”. Objetivo: Fazer uma revisão sistemática, ressaltando os diferentes mecanismos envolvidos na monoterapia com Nivolumabe ou Ipilimumabe, comparadas com a terapia combinada N+I. Metodologia: Para o estabelecimento da problemática, foi utilizada a metodologia PICO. A busca dos artigos foi realizada no banco de dados PubMed, com os descritores "anti-ctla-4" AND "anti-pd-1" AND "mechanism", resultando em 135 entradas. Em seguida, foi feita uma nova busca, com os descritores "anti-ctla-4" AND "anti-pd-1" AND "immunology" AND "combined", resultando em 189 entradas. Após eliminação de resultados duplicados, chegou-se ao total de 268 trabalhos. Dentre eles, foram excluídos pela leitura do título aqueles que aparentemente: não tinham foco nos mecanismos imunológicos ou moleculares da terapia combinada; relatavam apenas a eficácia da terapia combinada, sem comparar com a monoterapia; relatavam apenas resultados clínicos (e.g. crescimento ou regressão do tumor), sem propor nenhum mecanismo; ou tratavam principalmente dos efeitos adversos. Após a exclusão, foram selecionados oito artigos para a leitura de resumos, dos quais quatro foram excluídos pelos mesmos critérios. Ao final, publicados entre 2015 e 2019, atenderam a todos os critérios. Foi então realizada a leitura íntegra dos textos, seguida de síntese qualitativa e análise dos resultados. Além disso, foram incluídas um total de 56 outras referências, para a adequada contextualização. Discussão: Entre os benefícios clínicos da terapia combinada, estão o aumento da sobrevida geral e da taxa de resposta objetiva, a progressão livre de doença e a regressão rápida do tumor. A nível molecular, a hipótese sustentada por algumas linhas indica que, na terapia combinada, os mecanismos de ação são diferentes quando comparados às monoterapias dos mesmos bloqueadores — hipótese esta, que é sustentada após análise dos artigos escolhidos. As moléculas que apresentam um mecanismo distinto na terapia combinada foram Ki-67, IFN?, Tim3, ICOS, TBET, EOMES, e a Lag3. As modificações associadas a essas moléculas estão relacionadas ao aumento da proliferação e da função efetora de células T, paralelo à diminuição de função de células T reguladoras. Ambos aspectos garantem maior efetividade da resposta imune anti-tumoral. Acredita-se, portanto, que a maior eficácia da terapia combinada esteja relacionada a uma ação não apenas aditiva dos inibidores anti-CTLA-4 e anti-PD-1, mas também sinérgica e de amplificação extra de mecanismos, com ativação e proliferação de subpopulações de células não observadas nas monoterapias. Conclusão: Devido a importância do câncer na sociedade contemporânea, e aos resultados clínicos satisfatórios da terapia combinada, os efeitos exclusivos dessa se mostram muito promissores. Todavia, a escassez de evidências conclusivas acerca da sinergia dos mecanismos de ação desses anticorpos monoclonais combinados dificulta a sua aplicabilidade na prática. Portanto, há uma necessidade eminente de ampliação de estudos e pesquisas sobre essa terapia, nos campos clínico e molecular.

Título do Evento: XXVI Semana Científica UNIFASE/FMP
Título dos Anais do Evento: Anais da Semana Científica
Nome da Editora: Even3
Meio de Divulgação: Meio Digital

Como citar

RODRIGUES, Ana Carolina de Oliveira et al.. MONOTERAPIA VERSUS TERAPIA COMBINADA DE INIBIDORES DE CHECKPOINT IMUNOLÓGICO: EFEITOS ADITIVOS OU MECANISMO DIFERENCIAL NA RESPOSTA ANTI-TUMORES?.. In: Anais da Semana Científica. Anais...Petrópolis(RJ) Centro Universitário Arthur Sá Earp Neto, 2020. Disponível em: https//www.even3.com.br/anais/SCUNIFASEFMP/280626-MONOTERAPIA-VERSUS-TERAPIA-COMBINADA-DE-INIBIDORES-DE-CHECKPOINT-IMUNOLOGICO--EFEITOS-ADITIVOS-OU-MECANISMO-DIFER. Acesso em: 02/06/2025