INVESTIGAÇÃO TEÓRICA DO MECANISMO DE INIBIÇÃO DA ENZIMA O6-METILGUANINA-DNA METILTRANSFERASE (MGMT)

Gabriel Andrade Santos Pimenta de Souza; Gabriela Warwar Teixeira; Rodrigo da Silva Bitzer

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Trabalho

Título do Trabalho

INVESTIGAÇÃO TEÓRICA DO MECANISMO DE INIBIÇÃO DA ENZIMA O6-METILGUANINA-DNA METILTRANSFERASE (MGMT)

Autores

Gabriel Andrade Santos Pimenta de Souza
Gabriela Warwar Teixeira
Rodrigo da Silva Bitzer

Modalidade

Resumo apresentação oral curta

Área temática

Centro de Ciências Matemáticas e da Natureza (CCMN)/Química

Data de Publicação

22/03/2021

País da Publicação

Brasil

Idioma da Publicação

Português

Página do Trabalho

https://www.even3.com.br/anais/jgmictac/316031-investigacao-teorica-do-mecanismo-de-inibicao-da-enzima-o6-metilguanina-dna-metiltransferase-(mgmt)

ISBN

978-65-5941-128-3

Palavras-Chave

MGMT, bioinformática, clusters, inibidores

Resumo

TEMA/OBJETIVOS: O6-Metilguanina-DNA metiltransferase (MGMT) é uma enzima suicida que repara lesões no DNA causadas por agentes alquilantes. Além disso, o aumento da expressão da enzima MGMT em resposta ao tratamento com agentes anticancerígenos alquilantes, como lomustina e nimustina, sugere que ela faça parte de um mecanismo de resistência e sobrevivência desencadeado por alguns tipos de células tumorais (DANIELS et al., 2000). Por isso, muitos pesquisadores têm defendido a incorporação de inibidores de MGMT em alguns protocolos de quimioterapia antineoplásica (DANIELS et al., 2000). A elucidação computacional do mecanismo de inibição dessa enzima pode, portanto, fornecer subsídios estruturais para a descoberta de inibidores mais potentes, incluindo inibidores análogos aos estados de transição. Nesse contexto, este trabalho compreende a primeira etapa de um projeto dedicado à utilização da teoria do funcional de densidade (DFT) para modelar o mecanismo de inibição da enzima MGMT. Para isso, foram construídos diferentes aglomerados moleculares (clusters), modelos do sítio ativo da enzima, e este trabalho descreve as etapas envolvidas nesse processo. PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS: Os modelos representativos da enzima MGMT foram construídos a partir de estruturas cristalográficas, disponíveis no Protein Data Bank (PDB). Foram usadas as estruturas PDB ID 1EH7, 1EH8, 1QNT e 1T38. A seleção dos resíduos relevantes baseou-se em dados experimentais da literatura e em resultados de alinhamentos globais múltiplos, usando Clustal Omega, e alinhamentos estruturais, usando Chimera. Os servidores H++ e PDB2PQR foram usados para estimar os valores de pKa dos resíduos ionizáveis. Os aglomerados moleculares exibem cerca de 400 átomos. RESULTADOS PRELIMINARES: De acordo com a literatura, uma rede de ligações de hidrogênio envolvendo os resíduos Cys145, His146 e Glu172 participa da desprotonação da Cys145, que atua como nucleófilo nas reações de O-desalquilação. Os alinhamentos globais múltiplos sugerem uma região bem conservada próxima aos resíduos supracitados, sobretudo ao resíduo Cys145. Alguns dos resíduos incluídos nos aglomerados moleculares estão listados a seguir: Met134, Arg135, Gly136, Asn137, Pro138, Pro140, Ile143, Pro144, Cys145, His146, Arg147, Val148, Val149, Ser151, Tyr158 e Glu172. Além disso, uma molécula de água (HOH 177.A da estrutura 1T38) foi incorporada aos modelos, uma vez que os alinhamentos estruturais mostraram sua conservação em diferentes estruturas cristalográficas. Segundo os servidores H++ e PDB2PQR, os resíduos His146 e Glu172 encontram-se protonado e desprotonado, respectivamente, nos complexos de Michaelis. A próxima etapa deste projeto envolverá os estudos mecanísticos propriamente ditos. Tais investigações serão realizadas com auxílio do programa Gaussian 09. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: DANIELS D. S., et al. EMBO J. 2000, 19, 1719-1730.

Título do Evento: XLII Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Tecnológica, Artística e Cultural (JICTAC 2020 - Edição Especial) - Evento UFRJ
Título dos Anais do Evento: Anais da Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Tecnológica, Artística e Cultural
Nome da Editora: Even3
Meio de Divulgação: Meio Digital

Como citar

SOUZA, Gabriel Andrade Santos Pimenta de; TEIXEIRA, Gabriela Warwar; BITZER, Rodrigo da Silva. INVESTIGAÇÃO TEÓRICA DO MECANISMO DE INIBIÇÃO DA ENZIMA O6-METILGUANINA-DNA METILTRANSFERASE (MGMT).. In: Anais da Jornada Giulio Massarani de Iniciação Científica, Tecnológica, Artística e Cultural. Anais...Rio de Janeiro(RJ) UFRJ, 2021. Disponível em: https//www.even3.com.br/anais/jgmictac/316031-INVESTIGACAO-TEORICA-DO-MECANISMO-DE-INIBICAO-DA-ENZIMA-O6-METILGUANINA-DNA-METILTRANSFERASE-(MGMT). Acesso em: 23/06/2025