RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA EM STAPHYLOCOCCUS AUREUS: UMA ANÁLISE DE REDE DE GENES DE RESISTÊNCIA

Nayra Laiz Mancuelho da Silva; Daniela Figueredo De Souza; RENATA MATUO; RHANANY ALAN CALLOI PALOZI

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Trabalho

Título do Trabalho

RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA EM STAPHYLOCOCCUS AUREUS: UMA ANÁLISE DE REDE DE GENES DE RESISTÊNCIA

Autores

Nayra Laiz Mancuelho da Silva
Daniela Figueredo De Souza
RENATA MATUO
RHANANY ALAN CALLOI PALOZI

Modalidade

Resumo expandido

Área temática

Biomedicina

Data de Publicação

04/08/2021

País da Publicação

Brasil

Idioma da Publicação

Português

Página do Trabalho

https://www.even3.com.br/anais/conigran2021/360995-resistencia-antimicrobiana-em-staphylococcus-aureus--uma-analise-de-rede-de-genes-de-resistencia

ISBN

978-65-5941-292-1

Palavras-Chave

Staphylococcus aureus, genes de resistência, antibióticos

Resumo

Introdução A bactéria Staphylococcus aureus é um microrganismo patogênico aos seres humanos, podendo causar diversas infecções. Com o uso desenfreado dos antibióticos, patógenos como S. aureus foram capazes de desenvolver grande resistência aos antibióticos existentes. A compreensão dos mecanismos que levam à resistência microbiana é de suma importância, uma vez que nas últimas décadas vem aumentando o número de espécies resistentes a antibióticos. O S. aureus adquire resistência a diversos antibióticos, e estes mecanismos estão relacionados a diferentes tipos de genes que podem ser transferidos entre cepas e espécies por meio de plasmídeos. Por este motivo, conhecer esses genes permite entender como os medicamentos atuam e no desenvolvimento de novas terapias. Objetivos Identificar genes de resistência a antibióticos da bactéria S. aureus e realizar uma análise de redes através de ferramentas de bioinformática. Além disso, serão identificados os fatores associados à virulência e multirresistência aos antibióticos do S. aureus à partir de revisão da literatura, caracterizada a função dos genes encontrados a partir de bancos de dados e realizado uma análise de rede de proteínas para compreender os processos biológicos. Materiais e métodos Trata-se de uma pesquisa analítica do tipo qualitativa e descritiva, onde foi consultados genes associados à resistência antimicrobiana em Staphylococcus aureus, por meio de revisão da literatura em bases de dados. As bases consultadas constituíram-se nas seguintes plataformas on-line: Google Acadêmico, Scielo e Pubmed, restringindo-se a trabalhos publicados entre os anos de 2015 a 2020, nas línguas portuguesa, inglesa e espanhola. Resultados e discussão Alguns mecanismos de resistência são predominantes em genes específicos. O primeiro mecanismo a ser discorrido é o efluxo de drogas. As bombas de efluxo são um método de transporte ativo que fornece um mecanismo de resistência a bactérias dependentes de energia presentes na membrana, que são capazes de bombear moléculas tóxicas para fora da célula. Os genes que possuem esse mecanismo são: argS, mepA, norA e norB, sendo que norB atua independente de norA, e é um dos fatores que confere resistência contra diversas quinolonas e compostos químicos. norB extrui norfloxacina, ciprofloxacina e brometo de etídio. Contribui também para o efluxo de tetraciclina (ABUSHAHEEN et al., 2020; CHRISTAKI et al.,2019). A modificação enzimática é um mecanismo de resistência que atua com a adição de grupos em um local específico dos antibióticos com o intuito de modificá-lo quimicamente e inativar os antibióticos, tornando-o incapaz de se ligar ao local alvo. Os genes que atuam dessa forma são femA catalisando a formação da ponte interpeptídica pentaglicina, que é característica do peptidoglicano S. aureus, femB, femX que atua catalisando a incorporação da primeira glicina da ponte interpeptídica da pentaglicina, fosB que confere resistência à fosfomicina catalisando a adição de um cofator tiol à fosfomicina e mnmE, que atua adicionando um grupo carboximetilaminometil na posição oscilante de certos tRNAs (ABUSHAHEEN et al., 2020). A alteração nos locais-alvo ocorre quando há substituição de um alvo de origem sensível a certos antibióticos por um alvo resistente a medicamentos. Pbp2 impede a ß-lactama de se ligar no sítio ativo específico, já o gene gyA atua substituindo um único aminoácido na região determinante da resistência às quinolonas, e o gyrB atua superenrolando negativamente o DNA circular fechado de fita dupla afim de modular a topologia do DNA e manter os cromossomos em um estado de subtração. O gene mecA é responsável por codificar PBP2a para resistência a ß-lactâmicos e o mecR1 compõe o complexo mec, que codifica recombinases da família invertase/resolvase que medeiam a integração específica do local do elemento (ABUSHAHEEN et al., 2020). A inibição da síntese de proteínas ocorre devido à diferença estrutural no ribossomo bacteriano e no ribossomo eucariótico. Assim, esses antibióticos podem inibir seletivamente o crescimento bacteriano. Algumas dessas mutações ocorrem na subunidade 50S do ribossomo bacteriano, onde os aminoácidos são unidos formando uma cadeia polipeptídica no centro da peptidil transferase. Além disso, a subunidade 50S contém um túnel de saída de peptídeo nascente que permitiu que a cadeia polipeptídica deixasse o ribossomo. Os genes que atuam nessa subunidade são rplV (mutação na proteína L22) e rplD (mutação na proteína L4) (ABUSHAHEEN et al., 2020). A rede apresentou 3 vias de interações gênicas. A primeira via possui sete genes em que ocorre interação. O gene central é o gyrA, que interage com gyrB, norA e argS. A correlação entre gyrA – gyrB foi determinada por meio textmining, experimentalmente determinado, co-expressão, co-ocorrência genética, fusões genéticas e genes vizinhos. Entre gyrA – argS as interações são genes vizinhos, co-expressão e textmining. Entre gyrA – norA, as interações apresentadas foram textmining e experimentalmente determinado. Já o gene gyrB, além da interação com gyrA também faz com agrS e norA, sendo as mesmas interações feitas por gyrA. As interações de gyrB com mnmE são genes vizinhos e textmining. norA realiza interações com gyrA e gyrB (já descritas) e também com mepA e norB. norA – norB possuem interação por serem genes vizinhos, co-ocorrência genética e textmining. Entre norA – mepA que são genes vizinhos, apresentam correlação por co-expressão e textmining. mepA além das interações descritas acimas tambpem faz interação com argS, sendo elas de genes vizinhos e textmining. A segunda via apresentou 6 genes. O gene femA é o que realiza mais interações, com femB, femx, pbp2 e com mecR1. A correção observada entre femA – femB foi por meio de bancos de dados curados, genes vizinhos, co-ocorrência genética, co-expressão, proteínas homólogas e textmining. femA – femX possuem as mesmas interações de femA – femB; femA – pbp2: co-ocorrência genética e textmining.; femA e mecR1: textmining. O gene femB além das interações com femA, realiza interações com femX, pbp2 e mecR1. femB – femX são proteínas homólogas, genes vizinhos, com co-ocorrência genética e textmining. femB – pbp2 apresentaram co-ocorrência genética e textmining.femB – mecR1: textmining. femX interage com femA e femB e com pbp2, sendo essa última interação de co-ocorrência genética e textmining. pbp2 como já relatado anteriormente interagem com femA, femB e femX, mas também realiza interação de textmining com mecR1. mecR1 constitui interações com as redes pbp2, femA e femB, e também com fosB, através de co-ocorrência genética e textmining. Essa foi a única interação feita por fosB. A última via é composta por 2 genes que interagem entre si, sendo eles rplV, rplD e rpsF. rplV – rplD são genes vizinhos, com co-ocorrência genética, co-expressão, experimentalmente determinado e textmining. rplV – rpsF apresentam co-expressão, experimentalmente determinado e textmining. As interações de rplD e rpsF são as mesmas de rplV e rpsF. mecA não realiza nenhum tipo de interação com os demais genes de resistência estudados. Conforme o descrito, é possível observar algumas características em comum nas vias. A primeira delas é que todas as interações possuem o tipo de interação textmining. As redes que possuem a interação de co-expressão possuem resistência a meticilina e/ou antibióticos macrolídeos. A primeira via possui 7 interações de genes vizinhos, sendo a interação mais notada depois das interações textmining, embora essa interação não seja a de maior relevância. A interação gyrA e gyrB é a única que realiza fusão, sendo ambas consagradas nas literaturas por serem específicas na resistência a quinolonas, fato comprovado no estudo experimental de Liang et al. (2019) com a fluoroquinolona. norA e norB também são genes de resistência a quinolonas, porém apenas norA interage com gyrA e gyrB, pois norB atua de forma independente de norA. Nos estudos de Otarigho e Falade (2018), norA e norB são genes cromossômicos que pertencem ao MFS e possuem diversidade genética. norA é visto sendo expresso na membrana que possui bomba de efluxo ativa de uma molécula hidrofílica, como quinolonas, o que justifica sua resistência a esse fármaco. Essa via é a que possui maior quantidade de genes que conferem resistência a múltiplas drogas. A segunda via possui ampla co-ocorrência genética entre as interações de femA, femB, femX e pbp2, e de fosB com mecR1. Na primeira rede a única co-ocorrência genética observada é na interação de gyrA e gyrB, e na terceira rede somente entre rplV e rplD. Possuem em comum a capacidade de resistência a meticilina, e o fosB resistência a fosfomicina. Nos estudos de El-Baghdady et al. (2020), foi determinado que os genes femA e femB conferem resistência a meticilina com estudo experimental usando técnicas de isolamento e identificação de MRSA, suscetibilidade a antibióticos, preservação de cepas de S. aureus, PCR e genotipagem. Porém no estudo de Yao et al. (2019) foi observado resistência a amoxicilina nos genes femA, femB e femX, seus estudos foram comprovados com as técnicas de análises de genes resistentes e PCR quantitativo em tempo real. A terceira via possui como característica seus domínios do rRNA 23S na subunidade 50S, por isso suas interações são restritas. No entanto, elas também possuem co-expressão entre si, os genes rplV e rplD são genes vizinhos e possuem co-ocorrência genética. Conferem resistência aos macrolídeos. Han et al. (2018) determinou um mecanismo de resistência de rplV através da inserção de repetição de vinte e sete nucleotídeos no gene, e com o estudo de Vestergaard, Frees e Ingmer (2019) é reforçado o mecanismo de resistência de rplV juntamente com rplD através de mutações nas proteínas L22 (rplV) e em L4 (rplD). O gene mecA é o único que não realiza nenhum tipo de interação. Apesar de ele ser o gene codificador de pbp2A, seu mecanismo de resistência não se limita apenas na meticilina, mas também possui uma grande capacidade de conferir resistência a maioria dos ß-lactâmicos, diferente dos outros genes que se encontram na rede. Vestergaard, Frees e Ingmer (2019) reforça que a aquisição do gene de resistência mecA é horizontal, e sua função mais relevante é codificar pbp2A, uma transpeptidase alternativa que possui baixa afinidade para a maioria dos antibióticos beta-lactâmicos, gerando resistência a todos os antibióticos da classe dos ß-lactâmicos. Conclusão O S. aureus está em constante evolução, de modo que vem surgindo cepas resistentes aos antibióticos atuais. Nesse estudo, observou-se através do desenvolvimento da rede de interação de proteínas 3 principais vias. Cada via observada possui genes que conferem resistência aos mesmos antibióticos, e mecanismos de resistência similares. O gene mecA não apresenta interação por não ter nenhum mecanismo de resistência semelhante aos outros genes. As interações de maior importância são as experimentalmente determinadas, e elas foram pouco observadas na rede. É necessário realizar outros experimentos para reforçar as interações apresentadas nesse trabalho, e com isso, contribuir para desenvolvimento de fármacos que burlam o sistema de resistência a antibióticos de S. aureus. Referências ABUSHAHEEN, M. et al., Antimicrobial resistance, mechanisms and its clinical significance. Disease-A-Month, jun. 2020. Elsevier BV. Disponível em: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S001150292030033X?via%3Dihub. Acesso em: 16 maio 2021. CHRISTAKI, E. et al., Antimicrobial Resistance in Bacteria: mechanisms, evolution, and persistence. Journal Of Molecular Evolution, 28 out. 2019. Springer Science and Business Media LLC.. Disponível em: https://link.springer.com/article/10.1007/s00239-019-09914-3. Acesso em: 16 maio 2021. El-BAGHDADY, K.Z. et al., Prevalence of resistance and toxin genes in community-acquired and hospital-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical isolates. Iran J Basic Med Sci. 2020. Disponível em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33149856/. Acesso em: 22 mar. 2021 HAN, D. et al., Twenty-seven-nucleotide repeat insertion in the rplV gene confers specific resistance to macrolide antibiotics in Staphylococcus aureus. Oncotarget, 25 maio 2018. Impact Journals, LLC. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5995244/. Acesso em: 22 mar. 2021. 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Título do Evento: 2º CONIGRAN - Congresso Integrado UNIGRAN Capital 2021
Título dos Anais do Evento: Anais do 2º CONIGRAN - Congresso Integrado Unigran Capital
Nome da Editora: Even3
Meio de Divulgação: Meio Digital

Como citar

SILVA, Nayra Laiz Mancuelho da et al.. RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA EM STAPHYLOCOCCUS AUREUS: UMA ANÁLISE DE REDE DE GENES DE RESISTÊNCIA.. In: Anais do 2º CONIGRAN - Congresso Integrado Unigran Capital. Anais...Campo Grande(MS) Unigran Capital, 2021. Disponível em: https//www.even3.com.br/anais/conigran2021/360995-RESISTENCIA-ANTIMICROBIANA-EM-STAPHYLOCOCCUS-AUREUS--UMA-ANALISE-DE-REDE-DE-GENES-DE-RESISTENCIA. Acesso em: 30/06/2025